A história é ambientada em Edinburgo, Grã-Bretanha, em 1831, onde sepulturas eram profanadas e cadáveres eram roubados para serem utilizados em experiências científicas e demonstrações de aulas de anatomia do médico e professor Dr. Wolfe MacFarlane (Henry Daniell), conceituado chefe de uma escola de medicina. A matéria-prima para seu trabalho era fornecida ilegalmente pelo misterioso cocheiro John Gray (Boris Karloff), que possui uma história obscura e em comum com o Dr. MacFarlane, com quem também teve desavenças no passado.
Enquanto isso, um jovem médico chamado Donald Fettes (Russell Wade), é convidado para ser o novo assistente do Dr. MacFarlane, e ele intercede junto ao famoso professor para realizar uma operação complicada em Georgina Marsch (Sharyn Moffett), uma menina paralítica vítima de um acidente de carruagem, a pedido de sua mãe (interpretada por Rita Corday). Num primeiro momento, o Dr. MacFarlane rejeita o desafio da cirurgia, alegando priorizar seu trabalho como professor em vez de médico, onde teria que fazer antes da operação uma série de pesquisas científicas com dissecação, e não haviam cadáveres disponíveis para isso, uma vez que os cemitérios estavam mais bem guardados para evitar as profanações dos túmulos. Como o cocheiro Gray conseguiu um cadáver a força, assassinando uma cantora de rua, o médico foi convencido a operar a menina, num resultado que só seria conhecido próximo do desfecho da história.
Em paralelo, um ajudante do Dr. MacFarlane chamado Joseph (Bela Lugosi), descobre as ações criminosas de Gray e tenta suborná-lo. Porém, o cocheiro faz uma proposta enganosa de parceria, não para desenterrar corpos, mas para matar pessoas e vender seus cadáveres para os estudos científicos. A tentativa de acordo acabou resultando em uma briga mortal, numa cena antológica do cinema de horror, no último confronto direto entre os astros Boris Karloff e Bela Lugosi num mesmo filme.
“O Túmulo Vazio” ainda apresentaria um desfecho extremamente marcante quando numa terrível noite de tempestade, o Dr. MacFarlane é atormentado pelo fantasma de Gray no retorno para sua casa de carruagem, atravessando uma estrada escura e sinistra que lhe reservaria um destino trágico.